”Moderne produktion af lægemidler er utrolig kompleks”
Anders Balsgaard Frølund, Senior Manager, Process Support hos Lundbeck, har ansvar for fremstilling og fyldning af sterile og flydende formuleringer til alle Lundbecks markeder til mennesker med hjernesygdomme. Hverdagen kan være uforudsigelig, for mange systemer og udstyr skal spille sammen og fungere optimalt for at holde den vigtige produktion kørende – og selv den mindste detalje kan skabe uheldige ringe i vandet.
Af Christian K. Thorsted / Foto: Camilla Schiøler
Pharma 01/2024 - Serie: Fra molekyle til medicin - produktion
”Vi hjælper hver dag mennesker med hjernesygdomme ved at fremstille og fylde lægemidler i høj kvalitet til tiden. Vi har ansvaret for at producere et bestemt antal batches om året, og det skal være i den rette kvalitet, så de er sikre for vores patienter at bruge. GMP (Good manufacturing practice) er et nøgleord for os.”
Det fortæller farmaceut Anders Balsgaard Frølund, Senior Manager, Process Support hos medicinalvirksomheden Lundbeck i Valby.
Virksomheden er specialiseret i forskning og udvikling, produktion, markedsføring og salg af lægemidler til behandling inden for hjernesygdomme som depression, skizofreni, parkinsons sygdom, alzheimers sygdom og migræne.
Anders Balsgaard Frølund har arbejdet på Lundbeck siden 2021; før da var han ansat på Xellia Pharmaceuticals som QA Manager og på AGC Biologics som QC Manager.
”Før Lundbeck havde jeg haft jobfunktioner, der var kendetegnet ved at arbejde i grænsefladen mellem QA/QC og produktion, men da muligheden for at arbejde i produktionen her på Lundbeck opstod, tog jeg den. Man kan sige, at jeg nu har sluttet ringen og skal sikre, at vi rent faktisk har et fysisk produkt, der kan frigives. De erfaringer, jeg har fra mine tidligere job, herunder min erfaring med farmaceutisk mikrobiologi og renrum, er direkte anvendelig her,” siger han.
Liquid and Sterile Production (LSP) er en del af forretningsområdet Pharmaceutical Production & Supply Chain, som står for fremstilling og fyldning af sterile og flydende lægemidler.
I afdelingen er der to sektioner – en dråbefyldesektion og en steril ampulfyldesektion.
”Moderne produktion af lægemidler er utrolig kompleks, og sterilproduktion er nok noget af det mest komplekse, man produktionsmæssigt kan beskæftige sig med. Vi arbejder i et klassificeret område, og det kræver god forståelse for aseptisk adfærd og de kvalitetsstandarder, som vi altid skal følge nøje. Vi skal efterleve lovgivningens meget omfattende krav til design af faciliteten, produktionsproces og aseptisk adfærd, alt sammen med det formål at sikre steriliteten af lægemidlet og patienten,” siger Anders Balsgaard Frølund.
I den sterile produktion skal man opfylde EU-lovgivningens Annex 1, hvor en kraftigt revideret udgave trådte i kraft august sidste år.
“Kravene i Annex 1 er gået fra 16 sider til knap 60 sider, det viser noget om omfanget af det, vi skal leve op til, udover de generelle GMP regler.”
Risikobaserede beslutninger
Anders Balsgaard Frølund forklarer, at det er Lundbecks specialister i supply chain, der med input fra salgsenhedernes forventninger til fremtidigt salg vurderer præcist, hvad der skal producers og i hvilke mængder.
Dette behov koordineres med Lundbecks chemical synthesis faciliteter i Lumsås i Odsherred, der producerer de aktive indholdsstoffer (API).
De leverer så dette indholdsstof i den aftalte mængde på det aftalte tidspunkt. Der lægges tilsvarende bestillinger ind hos leverandørerne af emballage og eventuelle hjælpestoffer til produktionen.
Anders Balsgaard Frølund fortæller, at det er et grundvilkår i hans arbejde, at han ofte skal være med til at træffe en række risikobaserede beslutninger i forbindelse med uregelmæssigheder i produktionsprocessen.
Fordi så mange systemer og teknik skal spille sammen, og selv den mindste detalje kan skabe problemer, så er der ikke sjældent brug for at træffe hurtige beslutninger.
”Målet er selvfølgelig, at produktionen kører glat, men i realiteten sker det også, at vi et-eller-andet sted i processen observerer noget uventet, noget som er ud over det normale. Er vi så nødt til at stoppe påfyldningen, eller vurderer vi, at det er forsvarligt at køre videre? Sikkert er det, at når først den aseptiske forbindelse fra tank til fyldemaskine er etableret, kan vi ikke stoppe op og vente til dagen efter med at indkalde til møde med stakeholders, foretage grundige undersøgelser, og alle sammen blive enige om, hvad vi gør. Beslutningerne skal træffes hurtigt, for den validerede procestid er begrænset, og vi ønsker naturligvis ikke at kassere en batch, hvis vi kan undgå det,” siger Anders Balsgaard Frølund og fortsætter:
”Det er det, der for mig at se markant adskiller produktionen fra QC og QA. Det er den puls, der er til stede, og det er den hastighed, man skal træffe de her beslutninger med. Med al den erfaring, vi samlet har i afdelingen, går vi i hvert tilfælde ind og vurderer, om det uventede eller unormale udgør en risiko for kvaliteten af produktet, herunder risiko for kontaminering. Jeg er sikker på, at jeg gennem min karriere har været med til at kassere gode produkter, alene på baggrund af tvivl om, hvorvidt der har været en potentiel kontaminering – og vi kan ikke tillade os at løbe den risiko.”
Meget forskellige problemstillinger
Anders Balsgaard Frølund nævner adskillige eksempler på situationer, som kræver hurtig stillingtagen for at holde produktionen i gang, eller mindske forsinkelser.
”Hvad nu, hvis der går en alarm på en maskine, mens vi kører en batch – tror vi så, at det er en kritisk alarm, og tror vi, at det er noget, vi kan udbedre? Skal vi stoppe produktionen for at udbedre det i to timer, eller skal vi prøve at køre batchen færdig, men med halv hastighed? Begge dele indeholder en risiko for kassation af godt produkt. Heldigvis har vi mange dygtige specialister, der kender hver en printplade i maskinerne,” siger han.
Fejl i processen – selv de umiddelbart små – har en tendens til at brede sig som ringe i vandet efterfølgende og kan give et voldsomt stort oprydningsarbejde i afvigelsesbehandlingen.
”Alle systemerne, såsom rengøring af lokaler, IT forbindelser, levering af API og emballage, aseptisk adfærd og al mekanikken skal spille sammen for, at vi får produktet i den kvalitet, vi ønsker. Men selvom alt det er på plads, kan selv en lille variation, for eksempel i den emballage vi modtager, betyde, at vores udstyr ikke kører optimalt. Det kan komme dertil, at vi er nødt til at lukke linjerne ned, og fikse det, der skal fikses, og så må vi komme videre derfra.”
En defekt elevator kan også lægge hindringer i vejen, da det kan forhindre, at materialer fra lageret kan komme op i produktionslokalerne.
”Man tænker måske ikke lige, at en elevator er et kritisk udstyr, men den kan faktisk stoppe en hel produktion. Én manglende reservedel til en elevator kan pludselig blive et stort problem. Eller hvis vi opdager, at vi mangler en dobbeltpakket pincet til at lave et indgreb i sterilproduktionen – så står vi stille. Det er ikke kun store stykker udstyr, der kan fejle, men også noget så småt som en pincet.”
Der ligger naturligvis en vigtig opgave i at sørge for, at produktionsudstyret er i orden.
”Udstyret holder ikke evigt, selvom vi behandler det godt og vedligeholder det. Vi holder øje med det, så vi kan ordne problemer præventivt, men det er altid en overvejelse, hvornår et stykke udstyr skal udskiftes, for eksempel fordi vi måske vil have svært ved at få reservedele til udstyr af ældre dato. Men udskiftning og indkøring kan tage adskillige år, ligesom det kan være en meget stor investering for virksomheden.”
Konstante forbedringer
Anders Balsgaard Frølund lægger vægt på, at afdelingen konstant arbejder på at forbedre sikkerhed, kvalitet og produktivitet i processerne.
”Så det er også klart, at de, der arbejder her, skal have interesse i at engagere sig i vores løbende forbedringsproces. Produktionen som arbejdsområde spænder fagligt bredt, og man skal derfor kunne samarbejde med kolleger på alle niveauer – både inden for afdelingen og på tværs af forsyningskæden.”
Ikke mindst afdelingens arbejdssikkerhed er væsentlig.
”Der er tunge løft, der er ATEX-zoner (zoner, hvor der er eksplosionsfare), hvor vi afvejer pulveret og ethanol, vi arbejder også med glas, der kan gå i stykker, og vi bruger løftevogne, der kan køre ind i kollegaer eller udstyr. Hvilke sikkerhedsforanstaltninger træffer vi, så vores medarbejdere ikke kommer til skade; det har høj prioritet. I QA oplevede jeg, at det fysiske arbejdsmiljø mest gik ud på, at man skulle have stripset sine ledninger på IT-udstyret og sidde ergonomisk korrekt ved sit hæve/sænkebord. Men i produktionen er det markant anderledes sikkerhedsspørgsmål, vi skal håndtere.”
| Pharmadanmark etablerer til foråret endnu et fagforum; denne gang om bæredygtighed i life science. Formålet er at stille skarpt på udfordringer såvel som muligheder i udvikling af den grønne omstilling i den danske life science-industri. Tanken er at præsentere innovative løsninger og teknologier inden for blandt andet bæredygtig lægemiddelforskning og udvikling, produktion og procesoptimering med eksempelvis bæredygtig kemi. Professor Karl Anker Jørgensen, institutleder på Institut for kemi ved Århus Universitet, bliver garant for fagligheden i det nye fagforum. ”Fra det øjeblik, hvor vi undfanges, til livet ophører, er vores liv en lang række af kemiske reaktioner, der styres af enzymer, og mennesket er derfor det mest fantastiske eksempel på kemi. Min forskning tager udgangspunkt i enzymers katalytiske egenskaber. Vi udvikler nye kemiske reaktioner, der gør det muligt at kontrollere reaktioner i laboratoriet, på samme måde som de kemiske reaktioner, der finder sted i vores krop. Ved at bringe ’kroppens kemiske principper’ ind i laboratoriet er det lykkedes os at udvikle og styre kemiske reaktioner til fremstilling af molekylære byggesten på en ny og mere miljøvenlig måde,” fortæller han og uddyber: ”Jeg har været så privilegeret, at den grundforskning, vi bedriver, har fundet industriel anvendelse til blandt andet fremstilling processer af lægemidler til behandling af blandt andet forhøjet blodtryk og migræne. En af de helt store udfordringer er, hvordan vi på en lettere og mere miljøvenlig måde kan udvikle nye kemiske reaktioner til fremstilling af komplekse molekyler til fremstilling af lægemidler til gavn for det moderne samfund.” |
Læs den anden artikel i kapitlet Fra molekyle til medicin – produktion:
