AMR-debat: Løsningerne er der, men…

Pharma 09/2023

I forbindelse med repræsentantskabsmødet arrangerede Pharmadanmark en paneldebat om AMR – antimikrobiel resistens. Tre eksperter diskuterede, hvordan den alvorlige trussel kan imødegås. Nemme løsninger findes ikke, men blandt andet CRISPR-teknologien har stort potentiale – hvis man da ellers kan få nogen til at investere de nødvendige penge i at udvikle konkrete lægemidler.

Af Christian K. Thorsted

Det moderne samfund er dybt afhængig af effektive og virksomme antibiotika, men på grund af stigende antimikrobiel resistens (AMR) risikerer alvorligt syge nu i stigende omfang at dø af banale infektioner.

Derfor er det afgørende, at der gøres noget ved den stille tsunami, som AMR er blevet kaldt.

Det var hovedbudskabet på Pharmadanmarks paneldebat med Hans Jørn Kolmos, professor ved Forskningsenhed for Klinisk Mikrobiologi ved Syddansk Universitet, Christian Grøndahl, CEO for biotekfirmaet Snipr Biome, og Nina Molin Høyland-Kroghsbo, Tenure track adjunkt ved Microbial Ecology and Biotechnology, Københavns Universitet.

Christian Grøndahl leverede i debatten både et bud på en løsning, men samtidig også en klar illustration af, hvorfor god videnskab ikke er nok, når det handler om AMR.

Med omfattende brug af syntetisk biologi har forskerne i Snipr Biome via CRISPR-teknologien designet fire ’fager’ (bakteriedræbende vira) til at gå målrettet efter skadelige E. coli-bakterier og samtidig efterlade mikrobiomet intakt.

CRISPR er en fællesbetegnelse for en række biologiske værktøjer, der bruges af forskere til at ændre i organismers DNA. Teknologien giver muligheden for at kunne klippe i DNA med enorm præcision og effektivitet; lettere og billigere.

Lægemidlet Snipr001 er nået til klinisk fase 1 og har potentiale til at blive en effektiv behandling til kræftpatienter, der ofte får alvorlige infektioner, der er vanskelige at behandle med de nuværende antibiotika.

Lovende data fra fase 1-forsøgene blev præsenteret tidligere i år, og så skulle alt vel være godt, og nemt for Christian Grøndahl at hente penge hos investorer til den videre udvikling?!

Nej, forklarede han.

Udsigterne til at rejse kapital til de kommende fase 2- og fase 3-forsøg er nemlig tæt på at være håbløse, og derfor ændrer Snipr Biome nu på kursen og selskabets fokus.

I stedet for at lægge kræfterne i Snipr001 og i udvikling af lægemidler mod AMR sætter Christian Grøndahl og investorerne bag Snipr Biome deres lid til selskabets andet, men hidtil mindre prioriterede forretningsområde, mikrobiel genteknologi.

”Jeg er glad for invitationen til at debattere her i dag, for det allervigtigste i forhold til AMR er awareness. Man kan ikke løse det her, hvis det foregår i mørket. Jeg tror, at en del af problemet med AMR er, at vi ikke går rundt og fortæller hinanden og vores børn, at vi skal elske vores antibiotika. Fordi vi har glemt, at antibiotika faktisk er et fundament for, hvordan vi lever. Det er ligesom at have strøm i kontakterne og et brandvæsen,” understregede han.

En vild teknologi
Han har over 20 års erfaring inden for medicinsk forskning, blandt andet i Novo Nordisk.

”Jeg har aldrig arbejdet med en teknologi, som er så spændende, og som er så vild som CRISPR,” sagde Christian Grøndahl, der da heller ikke i starten havde svært ved at rejse penge til Snipr Biome.

Investorerne var begejstrerede for teknologiens mange muligheder, potentielt kan den bringes i spil imod for eksempel kræft og kronisk inflammatorisk sygdom – med andre ord er der udsigt til block buster lægemidler.

”Men da vi skulle beslutte, hvad vi ville arbejde med i Snipr Biome, så kiggede vi på, hvor det største behov er, og hvilken impact vi kunne have. For os var det tydeligt, at det var AMR – der er simpelthen så meget, man ikke kan behandle i dag på det område med de midler, man har til rådighed.”

Forretningsmæssigt var det ikke en god beslutning, for AMR er ikke kommercielt attraktivt nok for investorerne.

”AMR er kommercielt selvmord, og jeg er blevet rådet til at flytte mig, så det er jeg ved at gøre. Jeg flytter vores teknologi over i noget, som også er spændende, og hvor vi sikkert kan lave nogle fine lægemidler,” sagde han og fortsatte:

”Men jeg brænder for AMR, så jeg ville ønske, at verden så anderledes ud. Det gør den bare ikke, og det må jeg som adm. direktør handle på.”

Snipr Biome er dermed et skoleeksempel på, hvorfor det det er så svært at få nye virksomme antimikrobielle lægemidler på markedet, selvom behovet er så stort.

Tre ben
Professor Hans Jørn Kolmos har i mange år højlydt kritiseret sundhedsvæsenet og landbruget for overdreven brug af antibiotika.

Han har således advokeret for, at der skal bruges mindre og mere målrettet antibiotika i behandlingen af syge mennesker og dyr, så antibiotikaen ikke mister sin virkning.

Han udgav tidligere i år bogen ’Hvordan undgår vi, at resistente bakterier slår os ihjel?’, hvor han tegnede et dystert billede af AMR.

Han pegede i debatten på, at løsningen står på tre ben.

”Det første ben er en mere fornuftig omgang med antibiotika, det vi kalder Antibiotic Stewardship. Det er rigtig, rigtig vigtigt, for vi kan ikke skyde os igennem det her med nye lægemidler. Det er jo det, vi skal erkende. Alle de tekniske fix, vi kommer frem med, de vil på et tidspunkt møde en mur. Bakterierne er nemlig meget, meget smartere, end vi er,” sagde Hans Jørn Kolmos og uddybede:

”Vi kender jo ikke engang alle bakterierne. Vi kan forsøge at designe noget, som rammer de bakterier, vi kender. Men der er en masse mikrobiologisk, vi ikke ved noget om. Derfor er stewardship så vigtigt, fordi det er en måde at bevare de gode bakterier på i så lang tid som muligt. Vi skal altså bruge de mest fornuftige antibiotika til de konkrete bakterier.”

Et anden ben er hygiejne, der tager sigte på at hæmme, at de resistente bakterier bliver spredt. 

”Og så kommer vi til produktinnovation. Mit personlige yndlingsalternativ er faktisk bakteriofager, fordi man her bruger naturlige midler mod resistente bakterier.”
 
Samspillet mellem bakterier og patogener 
Hermed var bolden naturligt givet op til Nina Molin Høyland-Kroghsbo, som netop har specialiseret sig i bakteriofager.

”Det, vi gør i min forskningsgruppe, er at se på samspillet mellem patogene bakterier, som kan dræbe os, og bakteriofagerne, som er nogle helt naturlige virusser, som kan dræbe bakterier enormt specifikt, meget mere specifikt end antibiotika. Problemet har været, at man ikke har vidst, hvorfor det nogle gange virker, og hvorfor det nogle gange ikke virker,” fortalte hun.

Der er blevet forsket i fagers evne til at dræbe bakterier i over 100 år, men da antibiotika kom på banen, gled forskning i fager som egentlig behandling i baggrunden, og fagforskning fortsatte udelukkende som grundforskning.

Men på grund af problemerne med antibiotikaresistens er man nu igen begyndt at se på mulighederne i at udnytte fager som behandling – også kaldet fagterapi.

”En fag er en virus, som dræber bakterier ved at skyde sit DNA ind i bakterien. Herefter begynder fagens DNA at reproducere sig selv inde i bakterien, indtil der er så mange fager, at bakterien eksploderer. Alle de nye fager bevæger sig så ud for at finde bakterier af samme type, som de kan inficere. Fagerne spreder sig altså og slår på den måde bakterier ihjel," forklarede Nina Molin Høyland-Kroghsbo og fortsatte:

"Fagerne er meget specifikke i forhold til, hvilken bakterie de går efter. Det betyder, at man i behandlingen med fager specifikt kan dræbe den bakterie, der skaber problemer – uden at dræbe eller forstyrre de gode bakterier i kroppen, som det for eksempel sker ved mange typer antibiotika."

Potentiale, men også udfordringer
Selvom hun ikke er i tvivl om potentialet i fagterapi, så understregede hun også, at der er et stykke vej, før det kan anvendes bredt.

”Der ligger en udfordring i at producere og distribuere fagterapi sikkert – om end man i nogle lande faktisk allerede kan købe det – med en disclaimer om, at man ikke skal indtage det, hvis der er mug inde i flasken," forklarede hun og fortsatte:

"Men udfordringen med fagterapi er også, at bakterierne ligesom med antibiotika lynhurtigt får resistens mod fagerne. Der skal ikke særlig meget til, især ikke hvis man bruger en enkelt fagvirus mod én bakterie. Bakterien kan mutere sig, så fagvirussen overhovedet ikke kan genkende bakteriens overflade. Og så står man i samme problem.”

Bakterier har en række forsvarsmekanismer imod fagenes angreb, og Nina Molin fokuserer i sin forskning særligt på at identificere og karakterisere svaghederne i forsvaret.

Og herefter forsøger hun at finde måder til enten at blokere bakteriernes forsvar eller at udstyre fag virusserne med egenskaber, som gør dem i stand til at omgå forsvarsmekanismerne.

Hun har blandt andet påvist, at bakterien Pseudomonas aeruginosa tænder for sin forsvarsmekanisme CRISPR-Cas, hvis den opfatter, at der er høj risiko for at blive inficeret med fager. Den forudsiger forestående fagangreb ved at kommunikere med andre Pseudomonas aeruginosa-bakterier.

Ved at bruge nogle særlige molekyler, som blokerer bakteriernes evne til at snakke med hinanden, kan man gøre det sværere for dem at tænde deres CRISPR-Cas immunsystem. Dermed bliver de mere sårbare over virusangreb.

”Hvis vi nu kan slukke for bakteriers immunsystemer, så kan vi måske bruge fagterapi mere effektivt, uden at bakterien kan kæmpe imod at forsvare sig. Og så kan man måske modvirke noget af resistensudviklingen,” sluttede Nina Molin Høyland-Kroghsbo håbefuldt. 
 

Læs det samlede Pharma her.