Forskning og udvikling

07.08.2023

Pharma 06/2023 - Serie: Fra molekyle til medicin

Alle nye lægemidler er resultatet af langvarig, dyr og risikabel forskning og udvikling. Omkostningerne ved at få et nyt kemisk eller biologisk lægemiddel på markedet anslås til små to milliarder euro, og der vil i gennemsnit gå 12-13 år fra første syntese af det nye aktive stof, til lægemidlet kan markedsføres. I en ny serie ‘Fra molekyle til medicin’ beskriver Pharma de mange faser i lægemidlernes lange rejse – med særligt blik for de dygtige og dedikerede fagfolk bag. Serien starter med forskning og udvikling.

Af Christian K. Thorsted

Nutidens europæiske borgere kan forvente at leve op til 30 år længere end for et århundrede siden.

Blandt andet på grund af vigtige fremskridt inden for biofarmaceutisk forskning er dødeligheden blevet reduceret markant; for eksempel kan nogle kræftformer nu holdes i ave – eller endda helbredes – ved hjælp af nye målrettede behandlinger.

Ligeledes har biologiske gigtpræparater, der på forsøgsbasis blev indført omkring årtusindskiftet, betydet en markant forbedring for en patientgruppe, som tidligere var svært invalideret af deres sygdom.

Udviklingen af nye, bedre og mere effektive lægemidler drives ofte fremad i et samspil mellem store lægemiddelvirksomheder, mindre biotekfirmaer og offentlige forskningsinstitutioner – ikke sjældent kommer nye lægemidler således på markedet ved, at store lægemiddelvirksomheder med både kapital og ekspertise bringer innovativ forskning fra universiteter og biotek videre i udviklingsprocessen.

For eksempel kan mange millioner mennesker i dag behandles for type 2-diabetes og svær overvægt med GLP-1-receptoragonister og DPP4-hæmmere; forskning som direkte udspringer fra Biomedicinsk Institut på Københavns Universitet.

Ny spændende æra
Der er stadig mange sygdomme, som der mangler nye, effektive behandlinger til at bekæmpe, blandt andet Alzheimers, mange kræftformer og et utal af sjældne sygdomme.

Men takket være fremskridt inden for videnskab og teknologi er den forskningsbaserede medicinalindustri gået ind i en spændende ny æra.

Nye bioteknologiske landvindinger er lige på nippet til at bryde igennem, og digitalisering i alle dele af værdikæden, fra forskning til produktion, betyder nye muligheder.

For eksempel giver genomredigering – kombineret med billig og præcis gensekventering og bioinformationsanalyser – muligheder for systematisk at undersøge og ændre specifikke gener i en kompleks biologisk sammenhæng.

Det har allerede skabt nye og revolutionerende kræftbehandlinger med brug af CAR-T celler (chimeric antigen receptor T-cells), som betyder, at kræftpatienter, for hvem der før ikke var flere behandlingsmuligheder, nu potentielt kan få en ny chance.

Og med CRISPR-teknologien kan man klippe i genomet og derefter fjerne en uhensigtsmæssig egenskab eller indsætte en ny RNA-sekvens. Det åbner for helt nye behandlingsprincipper og nye veje for målrettet levering af nye lægemidler til behandling af sygdomme i for eksempel leveren, nyrerne eller hjernen eller til fjernelse af antibiotikaresistens.

Advanced therapy medicinal products
Nye gen- og celleterapier samt vævsteknologier (Advanced therapy medicinal products, ATMP) er i høj grad områder, som også mange danske virksomheder retter deres forskningsmæssige opmærksomhed og indsats imod.

Genterapi indebærer, at laboratoriefremstillet genetisk materiale overføres til celler eller væv for at korrigere gendefekter eller forstærke funktioner, som påvirker kroppens evne til at behandle sygdom.

Genterapi bruges både til at behandle arvelige og erhvervede sygdomme, for eksempel et lægemiddel som Zolgensma til behandling af spinal muskelatrofi.

Celleterapi indebærer, at celler isoleres og manipuleres for at ændre deres biologiske karakteristika og gives derefter til patienter for at styrke kroppens evne til at helbrede eller forebygge sygdomme, for eksempel ved at øge immunforsvarets evne til at genkende og bekæmpe kræftceller. Et eksempel er Apligraf, som er laboratorie-fremstillet hud til behandling af sår.

Vævsterapi indebærer, at celler eller væv manipuleres og gives til en patient for at reparere eller erstatte beskadiget væv eller organer, for eksempel Holoclar til behandling af limbal stamcellemangel.

Sjældne sygdomme i fokus
Siden udviklingen af den kemiske industri i starten af 1900-tallet er lægemidler typisk blevet opfattet som produkter, der kan massefremstilles på fabrik, og er målrettet forholdsvis store patientgrupper. Det kan være lægemidler, som gives for at sænke kolesterol- og blodtryksniveauet.

Der findes imidlertid mere end 5.000 sjældne sygdomme og tilstande – de er defineret som sygdomme, som færre end én ud af 2.000 mennesker lider af, for eksempel Maroteaux-Lamys syndrom, Fabrys sygdom og Lennox-Gastauts syndrom.

Sjældne sygdomme er forbundet med væsentlige medicinske og menneskelige konsekvenser, men lægemiddelindustrien har traditionelt udviklet få lægemidler mod disse sygdomme, da udgifterne til forskning og udvikling ofte ikke kan tjenes ind på grund af markedets begrænsede størrelse.

Men ikke mindst på grund af forbedrede økonomiske incitamenter satser mange lægemiddelvirksomheder nu på at udvikle lægemidler til sjældne sygdomme (orphan drugs).

Ligeledes spiller også den generelle øgede viden om sammenhængen mellem gener og sygdom ind på virksomhedernes interesse for området.

One size fits all
Den traditionelle lægemiddelbehandling med ’one-size-fits-all’ er også på anden vis under forandring.

Selv de bedste lægemidler er kun effektive i 50 til 70 procent af patienterne, hvilket skyldes, at sygdomme er heterogene, og at genetisk variation spiller en væsentlig rolle for den manglende behandlingseffekt.

Her kommer personlig medicin ind i billedet. Med en dybere indsigt i biologi og mere viden om, hvordan gener, proteiner og celler påvirker de sygdomme, vi får, er forskerne begyndt at tage udgangspunkt i patienterne og målrette behandlingen til deres genetiske profil.

Dette omfatter også udvikling af farmakogenetiske tests, som giver den behandlende læge viden om, hvorvidt den enkelte patient vil have gavn af et specifikt lægemiddel, eller der er risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger.

Digitalsering i life science
Digitalisering i forskning betyder nye muligheder, herunder bedre brug af sundhedsdata, til diagnostik og for målrettet behandling.

Adgangen til data, for eksempel altså de mange danske sundhedsdata og evnen til at bearbejde enorme datamængder ved hjælp af kunstig intelligens og computersimulering, er en medvirkende årsag til de mange nye gennembrud i forhold til udvikling af nye lægemidler.

Brug af sundhedsdata kan give et mere komplet billede af patientens sygdom og bliver et middel til at levere bedre sundhed til den enkelte.

Viden om hvordan netop den enkeltes genom reagerer med en specifik behandling vil muliggøre en langt mere målrettet tilgang. Vi bliver klogere, og bedre forståelse af sygdomme gør, at vi forstår, at der er tale om forskellige, mere specifikke sygdomme.

Samtidig udvikler virksomheder i stigende grad produkter, der er kombinationer af lægemidler, medicinsk udstyr og digitale teknologier.

Allerede i dag findes insulinpenne, der løbende kan kommunikere med systemer, der monitorerer patientens blodsukkerniveauer.

Artiklen bygger blandt andet på interview med Anders Hoff, politisk chef for forskning og innovation, og Jakob Bjerg Larsen, politisk chef for kliniske forsøg og lægemiddelproduktion, begge Lægemiddelindustriforeningen (Lif).

**Kapitler i Fra molekyle til medicin**
1 Forskning og udvikling I denne fase opstår ideen til et nyt lægemiddel. Den kan bygge på grundforskning fra universiteter, eller medicinavirksomheden kan have et target, altså hvad der skal helbredes, eller en hypotese om, hvordan et givent stof kan virke farmakologisk. 2 Patentering og præklinisk udvikling For at sikre sin idé mod kopiering er det for virksomhederne vigtigt at tage patent på produktet. Når et nyt lægemiddel kommer på markedet, har producenten typisk et patent i en årrække og er beskyttet imod, at andre kan lave et tilsvarende produkt til behandling af samme lidelse eller sygdom. I det prækliniske stadie bliver det aktive stofs farmakologiske og toksikologiske egenskaber undersøgt. De fleste prækliniske test laves på dyr, om end der er stigende fokus på 3R – Replacement, Reduction and Refinement – i brugen af forsøgsdyr. 3 Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Kliniske forsøg er den fase, hvor effekten af et lægemiddel eller behandlingsmetode undersøges på mennesker. Forsøgene starter med et mindre antal raske mennesker for derefter i senere faser at blive udvidet til test på patienter, som lægemidlet er rettet imod. Her findes den rette dosis, og bivirkningerne overvåges. 4 Regulatorisk og pharmacovigilance Den regulatoriske afdeling i en lægemiddelvirksomhed sørger for, at lægemidlet udvikles i overensstemmelse med krav til markedsføringstilladelse fra de forskellige myndigheder. Afdelingen er ansvarlig for al dokumentation og kontakt til myndighederne under både udvikling og markedsføring af lægemidlet. Pharmacovigilance er lægemiddelovervågning, også kendt som Drug Safety. Når et lægemiddel udvikles, skal de bivirkninger og sikkerhedssignaler, der rapporteres i kliniske forsøg, analyseres i forhold til den overordnede benefit/risk vurdering. Når produktet markedsføres, skal de spontane bivirkningsindberetninger såvel som andre opståede sikkerhedssignaler løbende evalueres og rapporteres til myndighederne. 5 Formulering og produktion I dette stadie skal indholdsstoffets formulering til et lægemiddel bestemmes. Formuleringen afhænger af indholdsstoffets fysisk-kemiske egenskaber. Det er i denne fase, det afgøres, hvordan man ønsker at administrere lægemidlet, herunder om det for eksempel er bedst egnet som tablet eller injektionsvæske. Efter den endelige formulering er afgjort, skal lægemidlet produceres. Der kan komme nye udfordringer, når produktet skal produceres i større skala. Der optimeres på produktet gennem hele præparatets levetid, og selv de mindste ændringer skal dokumenteres. 6 Kvalitetssikring (QA og QC) I den farmaceutiske industri er der fokus på kvalitet og dokumentation både gennem udvikling, produktion og distribution. Kvalitetssikringen skal føre til ensartet produktion hver gang og sikre minimal risiko for fejl. Er der afvigelser i produktionen, er det i quality-afdelingen, man vurderer betydningen. 7 Markedsføring, distribution og salg I krydsfeltet mellem læger, apoteker, lovgivere og lægemiddelindustri findes markedsføringen. Her er opgaven at informere om lægemidlet, og markedsføringsafdelingen laver planer for, hvordan interessenterne i landene nås. Market access har stor indsigt i, hvordan det pågældende lægemiddel kan blive taget i brug i de enkelte landes sundhedsvæsener. Godkendelse er nemlig ikke nødvendigvis lig med ibrugtagning. 8 Generika og biosimilære lægemidler Originalprodukter kan udsættes for generisk konkurrence, når de ikke længere er omfattet af patentbeskyttelse. Når en virksomhed søger om godkendelse af generisk medicin, skal ansøgningen blandt andet vise at det aktive stof er det samme som i originalproduktet. Et biosimilært lægemiddel er en ny version af et allerede eksisterende biologisk lægemiddel (referencelægemidlet). De kan have mindre forskelle i molekylet i forhold til den originale version, men disse forskelle må ikke have væsentlig betydning. 9 Klinisk farmaci på hospital, apotek og kommuner Klinisk farmaci kan både være afdelings- og patientspecifik. Farmaceuter er lægemiddeleksperter og er derfor de bedste til at vurdere valg af præparat og hensigtsmæssig formulering, dosering og mulige interaktioner for den enkelte patient. De kan altså fungere som sparringspartnere for andre faggrupper. I primærsektoren har apoteksfarmaceuter påtaget sig en stadig større rolle, blandt andet med medicinsamtaler. Også flere og flere kommuner har set værdien af at bruge lægemiddelkompetencer for at øge kvalitet og sikkerhed.

Læs det samlede Pharma