Fra molekyle til medicin
27.03.2024
Produktionen af lægemidler er under skarp kontrol, både virksomhedernes egen interne kvalitetssikring og de eksterne myndigheders. Virksomhedernes kvalitetssystem kan ses som en slags kontrakt med myndighederne om præcist, hvordan lægemidlet skal fremstilles. GMP (Good manufacturing practice) er grundstenen inden for kvalitetskontrollen.  Af Christian K. Thorsted / Foto: Camilla SchiølerPharma 02/2024 - Serie: Fra molekyle til medicin - Kvalitet Det er enormt bekosteligt at skulle trække fejlbehæftede produkter tilbage – meget dyrere end at kassere dem, inden de kommer på markedet. Alene af den grund har det den allerhøjeste prioritet fra virksomhedernes side at overholde kvalitetskravene i alle led i produktionskæden – lige fra fremstillingen af råvarer til det endelige produkt frigives til salg. Good manufacturing practice (GMP) er dermed et helt afgørende nøgleord i life science-industrien. GMP-reglerne favner: Hvordan man forebygger fejl Hvordan produktionen skal forløbe Hvordan kontroller skal laves   Så længe en lægemiddelproduktion følger reglerne for GMP, vil et lægemiddel være garanteret en tilstrækkelig kvalitet – kvalitet bygges ind i produktet fra start til slut, og på den måde ender man med at få et produkt på markedet, som overholder markedsføringstilladelsen. Alle medicinalvirksomheder har et stort kvalitetssystem, der sikrer, at alle betydende processer i produktionen af et produkt bliver kontrolleret. Både produktionsdokumentation, stikprøver og afgivelser er i sidste ende en del af kontrolsystemet for den enkelte batch af produktet. Det komplekse system udgøres af funktionerne QA (Quality Assurance), Quality Control (QC) og QP (Qualified Person). Netop kvalitetssikring er et særdeles stort ansættelsesområde for Pharmadanmarks privatansatte medlemmer, viser foreningens lønstatistik for 2023. Her angiver næsten 28 procent, at de er ansat inden for kvalitetssikring/QA og kvalitetskontrol/QC – det næststørste fagområde er forskning & udvikling, som cirka 21 procent arbejder inden for.Kilde: Fra patent til patient, 2016, Pharma.Læs artiklerne i kapitlet Kvalitetssikring (QA og QC) her: QC står på mål for lægemidlernes kvalitet QA er med til at hæve kvalitetsniveauet Læs det samlede Pharma her.
Fra molekyle til medicin
04.04.2024
Christian Munkholm Bechmann er Senior Director og Head of Quality Control hos den store kontraktproducent (CDMO) FUJIFILM Diosynth Biotechnologies i Hillerød, der blandt andet producerer biologiske lægemidler og vacciner. 62.000 analyser går hvert år gennem hans afdeling som garant for kvaliteten, herunder at eliminere risikoen for forfalskede råvarer i produktionskæden.  Af Christian K. Thorsted / Foto: Camilla SchiølerPharma 02/2024 - Serie: Fra molekyle til medicin - Kvalitet Cirka 230 medarbejdere i FUJIFILM Diosynth Biotechnologies afdeling for Quality Control (QC) er dedikeret til løbende at teste og frigive livsvigtige produkter til sygdomme som sklerose, kræft, gigt og forskellige autoimmune sygdomme. Christian Munkholm Bechmann, Head of Quality Control, er meget bevidst om det store ansvar, der ligger i afdelingens funktion. ”QC er sat i verden for at kontrollere kvaliteten af de lægemidler, vi producer her på FUJIFILM Diosynth Biotechnologies. Det er og bliver vores fineste opgave. Det handler om noget så fundamentalt som sikkerheden for brugerne, og det er baggrunden for de cirka 62.000 analyser, vi hvert år laver på produkter, delprodukter eller råvarer,” fortæller han. Christian Munkholm Bechmann har mange års erfaring fra lægemiddelindustrien; blandt andet fra start-uppen DanDrit Biotech, Leo Pharma, Xellia Pharmaceuticals og Biogen. ”Det, jeg altid har været meget drevet af, har været at få lægemidlerne ud til patienterne. I forhold til det attraktive ved at beskæftige sig specifikt med QC, så har det for mig meget at gøre med, at man kan mærke pulsen omkring produktionen: test og kontrol af de råvarer, der kommer ind, og de lægemidler der kommer ud fra virksomheden – og at have et set-up som gør os i stand til at løse de udfordringer, der henad vejen kan komme i enhver produktion.” Som leder af en så stor afdeling er Christian Munkholm Bechmanns primære opgave i sagens natur primært af ledelsesmæssig karakter, men han er også inde over for eksempel problemsager, kapacitetsudfordringer og større afvigelser. ”Så min baggrund som farmaceut er bestemt noget, jeg stadig bruger,” siger han.Står på mål for kvaliteten QC-afdelingen spiller en nøglerolle i opretholdelsen af kvalitetskontrol gennem hele fremstillingsprocessen. Den udfører regelmæssige inspektioner og undersøgelser på lageret, laboratorietests til kontrol af råmaterialer og halvfabrikata samt batchtests for at verificere det endelige produkts kvalitet. De dokumenterer også alle data relateret til disse aktiviteter som en del af virksomhedens dokumentationssystem. QC-afdelingen bidrager også med værdifuld feedback til procesforbedring, idet dens rapporter kan identificere områder, der kræver justering for at øge effektiviteten eller reducere variationen. ”Det med at tænke på brugerne af lægemidlerne er særligt noget, vi gør, når vi af en-eller-anden grund diskuterer, om der kan sættes spørgsmålstegn ved et produkts kvalitet; for eksempel på grund en afvigelse i produktionen eller laboratoriet. Her skal vi så vurdere, om det har en indvirkning på kvaliteten. I de tilfælde spiller min tidligere erfaring som QP (qualified person/sagkyndig person) ind. Som QP sad jeg med det endelige frigivelsessansvar for lægemidlerne, og selvom jeg ikke har det nu, så ligger det mig stadig utroligt meget på sinde,” fortæller Christian Munkholm Bechmann og fortsætter: ”Som QP blev jeg opdraget til at stille mig selv spørgsmålet: hvis der er tvivl, vil du give det her til dine egne børn? Kan man ikke sige et klart ja til det spørgsmål, så skal man ikke frigive det. Det har jeg med mig fra jobbet som QP, og det er faktisk med i alle de ting, jeg gør hver eneste dag og i hele afdelingens arbejde.” Han tilføjer, at det heldigvis ikke er tit, at disse tvivlsspørgsmål opstår. ”Men vi står på mål for kvaliteten, og som kontraktproducent har vi lige så meget etik omkring de produkter, vi laver for andre, som vi ville have, hvis det var vores egne.”Omfattende forberedelser Som CDMO producerer FUJIFILM Diosynth Biotechnologies lægemidler på kontrakt for andre lægemiddelvirksomheder. ”Når vi får en ny kunde ind – eller når en eksisterende kunde ønsker at få endnu et produkt produceret her – så er QC med fra start. Forberedelserne er så omfattende, at vi typisk skal bruge et år på dem. Det omfatter blandt andet at få råvarepanelet sat op, altså at have test og kontrol klar af de råvarer, som indgår i produktionen. QC er nogle af de første, der ser et produkt, og de sidste, der slipper det i forbindelse med en produktion,” forklarer Christian Munkholm Bechmann. I QC-afdelingen på FUJIFILM Diosynth Biotechnologies starter en ny produktion med en såkaldt  transferplan, som laves sammen med kunden. Den afklarer, hvilke teknologier og processer der skal overføres mellem virksomhederne for at starte produktionen, herunder de nødvendige analysemetoder forbundet med produktionen. For hvert nyt produkt bruges der i gennemsnit 41 råvarer, som skal sættes op til produktion. Der er selvfølgelig gengangere mellem produktionslinjerne, cirka halvdelen af råvarerne går igen. Råvarerne kræver i gennemsnit 12-15 analyser, hvilket altså indebærer, at QC-afdelingen skal igennem omkring 500-600 analyser for at sætte et nyt produkt op og være klar. Derudover kommer der in-process tests. De skal hjælpe med at sikre, at produktionen forløber som planlagt og identificere eventuelle problemer under produktionsprocessen – og tests af det færdige produkt. Det er omkring 20-25 forskellige analyser, og her er der typisk tale om noget mere komplekse analyser end for råvarerne. Alle disse test er en del af tech transferen. Når produktionen er i gang, har afdelingen stor interaktion med andre afdelinger på FUJIFILM Diosynth Biotechnologies, blandt andet supply chain, produktionen og Quality assurance (QA) sidstnævnte er der blandt andet sparring med, når der konstateres afvigelser.Biologisk produktion gør QC kompleks Christian Munkholm Bechmann forklarer, at det rent fagligt gør en forskel i QC-arbejdet, at FUJIFILM Diosynth Biotechnologies producerer biologiske lægemidler; primært antistoffer eller antistof-relaterede produkter, som produceres i mammale cellelinjer. ”Selve formålet med det, man gør i en QC-afdeling vil naturligvis være det samme, uanset om det er små eller store molekyler. Men hvad man gør og mængden af, hvad man gør, er der bestemt stort forskel på,” understreger han. Ved de klassiske farmaceutiske produkter – små molekyler, for eksempel Panodiler – har man typisk en række kemiske tests, ligesom der for sterile lægemidler også er et mikrobiologisk batteri af tests. ”Men når man går over i large molecules, så kommer der et andet og større batteri af biologiske tests ind over, som man kun ser i begrænset eller i intet omfang i andre produkter. Biologiske analysemetoder er som udgangspunkt mere komplekse end de mere klassisk kemiske metoder.” QC-afdelingen i FUJIFILM Diosynth Biotechnologies laver også analyser, der holder nøje øje med, at fabrikken ikke bliver inficeret med bakterier og vira, som kan ramme produkter og dermed udgøre en risiko for patienterne.Teknologisk udvikling? Christian Munkholm Bechmann fortæller, at såvel den teknologiske udvikling som øgede myndighedskrav har stor betydning for QC-arbejdet. Og det er en konstant kamp at holde trit med svindlere. ”Hele vores supply chain bliver mere og mere udfordret, fordi der findes folk, som spekulerer i at forfalske både råvarer og lægemidler. Her kan vi som QC tilbyde den unikke mulighed at kontrollere og teste produkterne og på den måde skabe tryghed for brugerne.” Et skrækeksempel er den såkaldte Heparin-sag, som ramte flere store lægemiddelfirmaer rundt omkring i verden, herunder Leo Pharma i 2008. Nogle af de importerede råvarer fra Kina til produktion af Heparin viste sig senere at være forurenede, hvilket resulterede i alvorlige bivirkninger hos patienter, ulykkeligvis også dødsfald. Her demonstrerede Leo Pharmas råvaretest, hvad den rigtige QC-test kan gøre: som de eneste i verden kunne Leo Pharma nemlig påvise, at råvaren ikke var, som den skulle være. På den måde udgik virksomheden at sende forurenet Heparin på markedet. ”Så historien viser også, at vi hele tiden er nødt til at skubbe på at være foran. Fordi hvis vi ikke gør det, så kan der være nogen, der udnytter det. Hele lovgivningen rundt om forfalsket medicin udfordrer også QC til hele tiden at være på forkant.” I forhold til teknologi så har robotter også i den grad gjort deres indtog. Automatiseringen i laboratorierne er i voldsom vækst. ”Det gør vi både med for at være mere effektive, men også med henblik på at lave et arbejdsmiljø for vores laboranter, som er godt at være i, og mindsker risikoen for, at medarbejdere kommer til skade.” Hertil kommer brugen af kunstig intelligens i QC-arbejdet. ”Det har allerede eksisteret i vores underliggende software i noget tid, men med de muligheder, vi ser nu, så skal vi finde ud af, hvordan vi kan tage det endnu mere ind i vores arbejde. Jeg tror, der er meget, vi kan gøre smartere og bedre,” siger Christian Munkholm Bechmann og tilføjer: ”Når man ikke er i udvikling, så er man i afvikling. Og det tror jeg faktisk er et godt udtryk for, hvordan vi både som mennesker, men også som industri og som QC-funktion skal se på de nye teknologiske muligheder.”Nysgerrighed er nødvendig Han mener da også, at netop nysgerrighed er én af de særlige karakteristika, som man bør have med sig, hvis man skal arbejde med QC. ”Selvfølgelig skal man have en høj kvalitetssans, men nysgerrigheden er vigtig, fordi man i vores arbejde engang imellem oplever mærkværdige resultater, som man skal have en oprigtig lyst til at undersøge og forstå baggrunden for – forstå sine analyser og sine processer.” Og så hjælper det ifølge Christian Munkholm Bechmann også, at man er en lille smule nørdet. ”Man skal kunne lide de videnskabelige dele af sit arbejde og synes, at det er det fedeste i verden at følge med udviklingen, være undersøgende og forstå de analyser, man nu er ansvarlig for.” Læs den anden artikel i kapitlet Fra molekyle til medicin – Kvalitetssikring (QA og QC): QA er med til at hæve kvalitetsniveauet   Læs det samlede Pharma her.
Fra molekyle til medicin
04.04.2024
QA (Quality Assurance) er afgørende for at sikre, at produkter opfylder de nødvendige standarder for sikkerhed, effektivitet og kvalitet inden for GMP. Funktionen omfatter udvikling og implementering af systematiske processer designet til at forhindre fejl og fremme kontinuerlig forbedring. Anders Clausen har arbejdet med QA i en lang årrække og er i dag selvstændig i firmaet c-Compliance.  Af Christian K. ThorstedPharma 02/2024 - Serie: Fra molekyle til medicin - Kvalitet QA sikrer, at lægemiddelvirksomheders kvalitetssikringssystem følger de gældende retningslinjer for farmaceutiske og biologiske produkter og sikrer overholdelse af nationale og internationale krav. Anders Clausen. Foto: Privat.”Der er brug for et system omkring lægemiddelvirksomheders arbejde med kvalitet, og det er den funktion, man har som QA’er. På den måde er det en vigtig funktion, for når man hæver det lidt op, så er det jo et spørgsmål om, at jeg er med til at sikre, at patienten får et sikkert produkt, der har den effekt, som det skal have. Det er også derfor, jeg har været på området i så mange år – man sidder med et stort ansvar,” siger farmaceut Anders Clausen. Han har arbejdet  inden for quality assurance og quality control i Novo Nordisk i mere end 20 år og som Director of Quality Assurance i biotekfirmaet  Rheoscience. Han etablerede i 2008 c-Compliance, som hjælper forskellige lægemiddelvirksomheder med deres kvalitetsarbejde. ”Mange mindre virksomheder – fortrinsvis start-up firmaer – har ikke QA opgaver nok til at fylde en fuldtidsstilling, og de har måske ikke langsigtet finansiering til en fastansat QA. Der kan c-Compliance så hjælpe med at løse de forskellige opgaver relateret til kvalitet,” forklarer Anders Clausen.Kræver samarbejde Opgaverne inden for QA omfatter blandt andet rådgivning og assistance ved opbygning og vedligeholdelse af kvalitetssystemer, udarbejdelse af Standard Operation Procedures (SOPs), træning og uddannelse af medarbejdere i GMP (Good Manufacturing Practice ) og kvalitetsforståelse, kvalitetssikring i forbindelse med udstyrskvalificering og procesvalidering – og support i forbindelse med myndighedsinspektioner, både før, under og efter inspektionen. ”Lejlighedsvist kan jeg godt opleve, at holdningen til QA er, at det da bare er noget, som lige skal fikses i baglokalet, så kvaliteten er i orden – og så kan dem i produktionen eller salgsafdelingen ellers gøre deres vigtige arbejde. Men det er bare sådan, at kvalitet ikke er noget, man bare opnår ved at have en kvalitetssikringsperson. Det kræver et tæt samarbejde i virksomheden,” understreger Anders Clausen. QA-specialister arbejder tæt sammen med for eksempel produktionsafdelingen for at overvåge overholdelsen af regulatoriske krav, gennemføre audits og reviews, samt håndtere kvalitetsrelaterede spørgsmål gennem produktets livscyklus. Dette sikrer, at produkterne ikke kun opfylder de lovgivningsmæssige krav, men også lever op til virksomhedernes og forbrugernes forventninger til høj kvalitet. ”Man kan sige, at QA er myndighedernes forlængede arm, men egentlig fungerer man som brobygger mellem de omfattende og strenge regulatoriske krav og dagligdagens praktiske udfordringer. Man skal derfor balancere mellem forskellige interesser.”  Eksterne audits En af de vigtige opgaver – og en opgave Anders Clausen finder særligt interessant – er udførelse af audits inden for GMP og GDP – God Distributionspraksis, altså det regelsæt, der gælder for distribution og lagerhold af lægemidler. Det er audits, han både gennemfører internt på kundens eget anlæg og hos kundens leverandører. ”Jeg tager fysisk ud på anlæggene og laver et uafhængigt review af deres  kvalitetssystem på vegne af mine kunder – mange virksomheder har samarbejdspartnere eksempelvis til produktion af forsøgsmedicin eller indholdsstoffer , og de skal naturligvis også leve op til lovgivningens kvalitetskrav. Det handler for mig om at gå ud og stille kritiske spørgsmål for at blive sikker på, at de har styr på deres processer. Svarene sammenholder jeg med de krav, der er i de europæiske GMP guidelines,” siger han og fortsætter: ”Langt de fleste gange ser det pænt ud, og jeg kan pege på enkelte muligheder for forbedringer. Men der er også de tilfælde, hvor der er forhold, som der skal rettes op på, og som leverandøren skal komme med en plan for at rette op på  – og i meget sjældne tilfælde også de tilfælde, hvor jeg må fraråde min kunde at fortsætte samarbejdet med leverandøren.” Han slutter: ”De fleste virksomheder, jeg auditerer, tager det som et positivt input til deres kvalitetssystem, og for mine kunder er det en tryghed for, at der har været nogen uafhængige personer ude og kigge på deres samarbejdspartnere.” Læs den anden artikel i kapitlet Fra molekyle til medicin – Kvalitetssikring (QA og QC): QC står på mål for lægemidlernes kvalitet Læs det samlede Pharma her.