Nogle bivirkninger findes først efter markedsføring
Pharma 09/2023 - Serie: Fra molekyle til medicin
Efter et lægemiddel er godkendt, kommer mange flere faktorer i spil i forhold til dets effekt, bivirkninger og samspil med andre lægemidler. Det gør pharmacovigilance, også kendt som lægemiddelsikkerhed, enormt vigtigt. Her indsamles, vurderes, påvises, overvåges og forebygges bivirkninger med farmaceutiske produkter. Udviklingen inden for fagområdet præges ikke mindst af den øgede digitalisering.
Af Christian K. Thorsted
Alle lægemidler kan give bivirkninger, men der skal mange patienter til, før virksomheder og myndigheder reelt kan konkludere, hvilke sjældne og svære bivirkninger der eksisterer ved et markedsført lægemiddel.
Med kliniske tests på en begrænset mængde forsøgspersoner inden markedsføring af et lægemiddel er det nemlig kun muligt at opdage de mest almindelige bivirkninger i udviklingsfasen.
”I Lægemiddelstyrelsen er en af vores kerneopgaver at overvåge bivirkninger ved lægemidler, så vi har effektive og sikre lægemidler. Godkendt medicin er testet dybdegående i kliniske forsøg, men vi holder alligevel grundigt øje med ny medicin, fordi den tages i brug hos mange mennesker med forskellige aldre, samtidige sygdomme og anden medicin. Her kan der vise sig nogle bivirkninger, som ikke tidligere har vist sig. Det er disse bivirkninger, som vi gerne vil have besked om i Lægemiddelstyrelsen, og her er indberetning om bivirkninger særdeles vigtig,” fortæller teamleder og én af styrelsens eksperter i bivirkninger Cathrine Amalie Agger, og tilføjer:
”Og det er derfor, at vi i Lægemiddelstyrelsen har så meget fokus på, at patienter, pårørende og sundhedsprofessionelle skal indberette til os, hvis de eller deres patienter oplever alvorlige, uventede eller længerevarende bivirkninger ved deres medicin. Vi laver grundige analyser af de indkomne formodede bivirkninger, så vi løbende kan vurdere sikkerheden ved den medicin, der er på det danske marked.”
Borgerne har siden 2003 haft mulighed for at indberette bivirkninger uden om lægerne via Lægemiddelstyrelsens hjemmeside eller www.meldenbivirkning.dk. Der gælder en særlig indberetningspligt for læger, tandlæger, jordemødre, behandlerfarmaceuter og dyrlæger.
Pharmacovigilance etableres
Den nuværende skarpe overvågning af lægemiddelsikkerheden blev født ud af thalidomid-tragedien.
Lægemidlet blev lanceret som et helt uskadeligt beroligende- og kvalmestillende middel, men der manglede tilstrækkelige dyreeksperimentelle undersøgelser af stoffets toksicitet og eventuelle skader på dyrefostre, ligesom der heller ikke hurtigt blev reageret på mistanken om alvorlige bivirkninger.
Det udløste katastrofen, og tusindvis af børn blev født med misdannelser; nogle vurderinger siger helt op til 10.000 børn på verdensplan. Thalidomid står den dag i dag stadig som en reminder om, hvor vigtigt det er at vurdere sikkerheden af lægemidler grundigt og kontinuerligt.
Det blev startskuddet på myndighedernes opstramning af reglerne for godkendelse af nye lægemidler og fokus på patientsikkerhed med skærpede krav til afprøvning af nye lægemidler og indberetning af bivirkninger efter markedsføring.
Også sikkerheden ved off label-brug af lægemidler er blevet skærpet ved øget overvågning. Disse tiltag sikres ved lægemiddelindustriens kontrol med – og indberetning af – bivirkninger ved egne produkter til lægemiddelmyndighederne via regelmæssige sikkerhedsopdateringer.
Vigtigheden af fortsat fokus på pharmacovigilance understreges af, at der siden thalidomid har være flere andre grelle eksempler på lægemidler, som enten relativt hurtigt eller inden for få år viste sig at have alvorlige, uforudsete bivirkninger.
Her kan nævnes kontraststoffet Thorotrast som i slutningen af 1980’erne efter årtiers brug viste sig at give mange patienter kræft, og Vioxx som tidligt i det nye årtusinde viste sig at øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme.
Det skønnes, at 40.000 danskere oplever alvorlige lægemiddelbivirkninger hvert år, og at 1.500 dør på grund af bivirkninger ved medicin.
Opfange uønskede virkninger med AI
En af de vigtigste udviklingstendenser inden for pharmacovigilance er digitalisering og teknologisk innovation. Der ses således øget brug af teknologier som kunstig intelligens (AI) og maskinlæring til at analysere store mængder data og til at identificere potentielle bivirkninger.
Der ses også anvendelse af automatisering i signaldetektion og risikovurdering for at forbedre effektiviteten og nøjagtigheden af pharmacovigilance-processen.
En anden tendens er udnyttelse af Real-World Evidence (RWE). Udnyttelsen af store datamængder fra forskellige kilder, herunder elektroniske patientjournaler og andre kilder til sundhedsdata, giver mulighed for at opnå mere omfattende og præcise risikovurderinger.
Indsamling – og analyse af denne type data – kan give et mere holistisk billede af lægemidlers sikkerhedsprofil.
PHAIR-projektet
Et konkret eksempel på brug af AI er det danske forskningsprojekt PHAIR (Pharmacovigilance by AI Real-time Analyses). Projektet skal gøre det muligt at opfange uønskede virkninger af medicin hurtigere – og på den måde væsentligt øge kvaliteten af behandlingen med lægemidler.
Bag projektet står Espen Jimenez Solem, overlæge på Klinisk farmakologisk afdeling på Bispebjerg og Frederiksberg Hospital. Partnerne i projektet tæller blandt andet Danske Patienter, Statens Serum Institut og Lægemiddelstyrelsen.
Målet om bedre bivirkningsovervågning skal ske ved at kombinere nationale sundhedsdata og anvende kunstig intelligens i form af algoritmer og mønstergenkendelser.
Data i projektet omfatter blandt andet nationale sundhedsregistre, patientjournaler og patienternes egne oplevelser af bivirkninger.
Konkret kan brugen af AI i projektet bidrage til lægemiddelovervågning i realtid gennem databehandling, hypotesegenerering, prioritering af signaler og slutteligt analyser, der afslører eventuelle kausale sammenhæng i signalerne.
Espen Jimenez Solem mener, at projektet har et stort potentiale for både sundhedsvæsen, patienter og forskningsmiljøer og kan løfte fase 4-forskningen, det vil sige den forskning, der sker, når lægemidlerne har fået markedsføringstilladelse og er på markedet, markant.
Der er ikke andre lande, der har adgang til samme type data for en hel population, og som samtidig har redskaber til at behandle dem så effektivt, som det er målet i PHAIR.
”Projektets innovative tilgang – kombineret med deltagelse af mange parter og fagligheder inden for sundhedssektoren – giver blandt andet mulighed for risikostratificering, hvor man ikke anvender et givent lægemiddel til en patient, som vil reagere negativt på det, hurtigere mulighed for at bekræfte/afkræfte bivirkningssignaler – og dermed også hurtigere reaktion fra myndighedernes side,” siger Espen Jimenez Solem.
| Lægemiddelovervågning er videnskaben og aktiviteterne i forbindelse med påvisning, vurdering, forståelse og forebyggelse af bivirkninger eller andre lægemiddelrelaterede problemer. Definitionen findes i The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products fra WHO fra 2002. På linje med denne generelle definition er de vigtigste formål med lægemiddel-overvågning i henhold til den gældende EU-lovgivning:*
|
| Tidligere var bivirkningsarbejdet på europæisk niveau et mere uformelt samarbejde mellem landenes lægemiddelmyndigheder, men gennem de sidste cirka 25 år er der sket en stor udvikling, som har ført til en mere effektiv bivirkningsovervågning og har åbnet systemet op med en bedre og mere systematisk vidensdeling. Der er nu tale om et formelt samarbejde med et omfattende lovgrundlag. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – i daglig tale PRAC – er den komite under EMA, der vurderer alle væsentlige sager om bivirkninger. For hvert centralt godkendt medicinsk produkt vil PRAC udvælge en PRAC rapporteur og en PRAC co-rapporteur. De er ansvarlige for vurdering af alle data, der fremkommer i overvågningen af signaler og i litteraturen, om bivirkninger ved brug af produktet, efter det er markedsført. Ofte vil co-rapporteur være fra et af de lande, der enten har været rapporteur eller co-rapporteur i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse til produktet. Dermed sikres, at viden fra kliniske studier kommer bedst muligt med i den videre bivirkningsovervågning. Disse rapporteurs er i høj grad ansvarlige for at tage bivirkningsemner op på PRAC-niveau, når de registrerer signaler. Men eksempelvis overvåger den danske Lægemiddelstyrelse også tilgængelige produkter i Danmark, og de indberetter signaler, når en ny mulig bivirkning registreres. Den danske lægemiddelstyrelse overvåger bivirkninger ved både kvalitative og kvantitative metoder for at opfange om ikke alle, så flest mulige bivirkninger. Den kvalitative metode består i at vurdere de værste bivirkninger for årsag og sammenhæng med lægemidlet, såfremt det er muligt. Den kvantitative metode består i, at alle nyindberettede bivirkninger ugentligt analyseres for at finde ændringer i forhold til de kendte bivirkninger og hyppighed. Hvis noget afviger statistisk, bliver det analyseret, hvorfor det forholder sig sådan. Ved en statistisk afvigelse vil eksperter vurdere, om det er en kendt bivirkning, om bivirkningen optræder oftere end forventet, eller om det kan have noget med patientens andre behandlinger eller underliggende sygdom at gøre. Ligeledes vurderes kvaliteten af bivirkningsrapporterne, for eksempel om der har været eksempler på, at patienten har fået stoppet sin behandling, bivirkningen herefter er forsvundet, og at den derefter er kommet igen, når behandlingen genoptages. Hvis Lægemiddelstyrelsen støder på et bekymrende nyt bivirkningssignal gennem de kvalitative og kvantitative analyser, vil bivirkningen blive rejst i EU’s bivirkningskomité PRAC. Alle indkomne bivirkninger rapporteres videre til den europæiske bivirknings-database, WHO og firmaet bag produktet. Lægemiddelstyrelsen beskriver et signal således: ”Et signal opstår ved identifikation af en ny mulig årsagssammenhæng mellem en bivirkning og et bestemt lægemiddel. Et signal kan også være et nyt aspekt af en allerede kendt sammenhæng.” Lægemiddelstyrelsen overvåger sin bivirkningsdatabase ugentligt. Databasen indeholder alle indberettede bivirkninger relateret til en bestemt type medicin (bivirkningssignaler). Bivirkningssignaler kan dog også komme fra mange andre kilder – for eksempel overvågningsprogrammer, den videnskabelige litteratur, forskellige typer studier, lægemiddelmyndigheder i andre lande, medierne eller henvendelser fra borgere og sundhedsprofessionelle. |
Læs de andre artikler i kapitlet Fra molekyle til medicin – regulatory affairs og pharmacovigilance:
