Et fingerpeg om effektivitet, giftighed og korrekt anvendelse

Pharma 07/2023 - Serie: Fra molekyle til medicin

I den prækliniske forskning undersøges et nyt molekyle for toksikologiske effekter og farmakologiske egenskaber både i reagensglas og i dyr.

Af Christian K. Thorsted
 

Når den tidlige forsknings- og udviklingsafdeling har fundet mulige lægemiddelkandidater, testes de nye stoffers sikkerhed og virkning – både i computermodeller, i celleforsøg i laboratoriet og på levende forsøgsdyr.

Grundlæggende handler den prækliniske udvikling om at vurdere, om et lægemiddelstof er sikkert for mennesker at indtage, om lægemiddelstoffet vil have en effekt på den sygdom, man ønsker at behandle, og hvordan stoffet optages og omsættes i levende organismer.

Resultaterne fra de prækliniske undersøgelser giver forskerne et fingerpeg om kandidatens effektivitet, giftighed og korrekte anvendelse, og i sidste ende danner forsøgene fundamentet for de senere kliniske forsøg i mennesker.

Derfor undersøges og karakteriseres potentielle bivirkninger af lægemiddelkandidater under udvikling. 

Selvom det hedder præklinisk udvikling, vil en virksomheds prækliniske afdeling typisk være involveret både før, under og efter den kliniske udvikling.

Arbejdet starter omkring tidspunktet, hvor der vælges en lægemiddelkandidat til klinisk udvikling. Det stopper i princippet først, når lægemidlet bliver taget af markedet igen, fordi der hele tiden bliver holdt øje med produktet i tilfælde af, at der indrapporteres uventede bivirkninger.

Resultater fra den prækliniske undersøgelse skal vise:

• Den tålte dosis, og hvad der sker ved længere tids indtagelse (akut og kronisk toksicitet).
• Indflydelse på reproduktionsevnen – både effekt på kønsorganerne og påvirkning af fostre.
• Kræftfremkaldende og celleforandrende egenskaber.
• Optagelse, fordeling, omsætning og udskillelse af stoffet i kroppen.
   

Computermodeller og celler
Med computermodeller i den prækliniske forskning er man i stand til at drage mange korrekte konklusioner, for eksempel en indikation af forskellige effekter og egenskaber, som et stof kan have, herunder om et stof vil kunne binde sig til de targets, man arbejder med, ligesom de kan anvendes til at lave toksikologiske evalueringer.

Computermodellerne kan også udregne, hvordan stoffet vil opføre sig og blive omsat i organismen.

Men der er også brug for at teste, om stofferne nu også opfører sig i celler og organismer som forventet ud fra disse resultater. 

I laboratoriet eksponerer man cellebaserede systemer for det nye lægemiddelstof, og på den måde kan man for første gang se de direkte effekter, som stoffet har på den enkelte celletype.

Her undersøger man også, om stoffet kan trænge ind i cellen, og om eksponeringen udløser en effekt – ønsket såvel som uønsket.

Ud fra celleforsøgene får man altså en indikation af, om stoffet vil have de ønskede effekter og dets bivirkninger, når en hel organisme eksponeres.

I stor udstrækning vil celleforsøgene være en uddybning af de resultater, der er kommet på baggrund af computersimulerede forsøg.

Men der er også områder, som computerne på nuværende tidspunkt ikke kan redegøre for. 

Levende organismer
Når der gennem anvendelse af computer- og cellemodeller foreligger en klar vurdering af risici og effekt, er næste skridt i den prækliniske proces at teste det nye molekyle i levende organismer.

Kravet fra myndighederne er, at farmavirksomheder både skal teste i gnavere og ikke-gnavere med henblik på at undersøge stoffernes toksikologiske egenskaber.

Dyreforsøg er dermed det sidste skridt på vejen mod de kliniske test. På baggrund af dyreforsøg kan man vurdere, om stoffet vil være giftigt for mennesker, når det kan påvirke hele organsystemet frem for kun de enkelte celler.

Der findes en række krav fra myndighederne om, hvilke slags dyr potentielle lægemidler skal testes på.

Primært er det gnaverne mus og rotter, men det kan variere fra lægemiddelvirksomhed til lægemiddelvirksomhed, da det handler om, hvilke egenskaber molekylet har, og hvilke dyr der mest ligner mennesket i forhold til, hvordan stoffet vil optages, omsættes og udskilles fra kroppen.

Rotter og mus har mange gode egenskaber. Selvom de er små skabninger, giver deres komplekse organsystem en god indikator for, hvordan stoffet opfører sig i kroppen.

For det første er deres biologi godt beskrevet, og man har en stor viden om, hvordan stoffer, der har en effekt i mennesker, opfører sig i rotter.

Fra 10.000 til ét
Når de prækliniske forsøg er færdige, er der i gennemsnit gået tre-seks år fra den allerførste forskning.

Hvad der startede med at være i omegnen af måske helt op mange tusinde potentielle lægemiddelkandidater, er nu indsnævret til mellem ét og fem molekyler.

De tilbageværende lægemiddelkandidater skal herefter afprøves på mennesker i kliniske forsøg. Det ser vi nærmere på i næste kapitel. 

Læs også de andre artikler i 'Fra molekyle til medicin':
Uden patentrettigheder risikerer lægemiddeludviklingen at stå i stampe
”Patenter sikrer et kontinuerligt flow af ny og bedre medicin”
”I den prækliniske udvikling skaffer vi viden om, hvad lægemidlet gør ved kroppen, og hvad kroppen gør ved lægemidlet”
Danmarks 3R-Center: Reelle forbedringer i velfærden for forsøgsdyr

Læs det samlede Pharma her

Læs også artiklerne fra Kapitel 1:
Forskning og udvikling
”Det hele starter med et unmet medical need"
”Det er nysgerrigheden, der driver det”