”I den prækliniske udvikling skaffer vi viden om, hvad lægemidlet gør ved kroppen, og hvad kroppen gør ved lægemidlet”

Pharma 07/2023 - Serie: Fra molekyle til medicin

Dyrlægeuddannede Caroline Elisabeth Rasmussens prækliniske arbejde hos den biofarmaceutiske virksomhed Ascendis Pharma er afgørende for at identificere de lægemiddelkandidater, som er klar til at blive afprøvet i mennesker, og som har størst potentiale.

Af Christian K. Thorsted / Foto Camilla Schiøler

I Ascendis Pharma udgør Caroline Elisabeth Rasmussen som Director for Toxicology and Safety Pharmacology og hendes kollegaer et vigtigt nåleøje, som lægemiddelkandidater skal forbi, før de bedste af dem kan nå frem til de kliniske forsøg.

Omfattende prækliniske forsøg giver svar på, hvilke kandidater der er klar til at blive afprøvet i mennesker og har den største sandsynlighed for at gå hele vejen frem til myndigheds-godkendelse til behandling af patienterne.

”Mit arbejde har det primære formål at identificere, hvilke lægemiddelkandidater der med størst sandsynlighed vil virke, vurdere deres sikkerhed og at være med til at opbygge et solidt videnskabeligt fundament, før de går over til den kliniske udviklingsfase."

"Men det stopper faktisk ikke, når lægemiddelkandidaten når frem til den kliniske fase – mit arbejde med at dokumentere og forstå lægemidlet kører parallelt med den kliniske fase, for på den måde ender vi med en integreret evaluering af lægemidlet, når Ascendis Pharma til sidst forhåbentligt kan sende sin ansøgning om registrering og tilladelse til markedsføring af lægemidlet ind til myndighederne,” forklarer Caroline Elisabeth Rasmussen, der er uddannet dyrlæge og har været ansat i Ascendis Pharma siden 2016.

En holistisk vinkel 
I den prækliniske udviklingsfase bliver lægemiddelkandidatens farmakodynamik evalueret, altså det som et lægemiddel gør ved kroppen. Farmakokinetikken undersøges også til bunds for at få viden om det, som kroppen gør ved lægemidlet.

Og der er naturligvis også stort fokus på toksikologi, hvor sikkerheden af stoffet undersøges efter korterevarende eller længere behandling, før det eventuelt skal indgives i mennesker. 

”Typisk så kan man sige, at farmakokinetikken er, hvad kroppen gør ved lægemidlet, og farmakologien er, hvad lægemidlet gør ved kroppen. Der er selvfølgelig nogle gråzoner mellem farmakokinetikken, farmakologien og toksikologien, og derfor er det meget vigtigt, at vi internt formår at arbejde sammen på tværs."

"Jeg beskæftiger mig mest med toksikologien, men jeg er også en del inde over farmakologien, hvor det handler om at sikre sig, at lægemidlet er effektivt med mindst mulig risiko, og hvilke virkningsmekanismer det har.”

Caroline Elisabeth Rasmussen uddyber:

”Man kan sige, at vi i det prækliniske arbejde anlægger en holistisk vinkel: Vi har nogle patienter med en alvorlig tilstand, vi gerne vil hjælpe. Hvad er det for en sygdom, og hvordan behandler man den optimalt?"

"Hvilken virkningsmekanisme går vi efter med vores lægemiddel, og hvordan vil vi gerne have, at det opfører sig i kroppen? Det hele handler om, hvordan det vil være til størst gavn for patienten.”

Skaffer beslutningsgrundlag
Det er en meget tidskrævende proces, og det er også i alle lægemiddelvirksomheder sådan, at mange lægemiddel-kandidater generelt allerede stoppes under dette udviklingstrin, fordi resultaterne viser manglende virkning eller uacceptable bivirkninger.

”Men hvis vi i vores prækliniske forskning har kunnet påvise en tilstrækkelig virkning, og der ikke er set uacceptable effekter, kan Ascendis Pharma vælge at gå videre til næste udviklingstrin, som er test af medicinen i mennesker. Den viden og dokumentation er altså afgørende for, hvilke projekter virksomheden satser på."

"Det er meget spændende fagligt at være med til at levere det beslutningsgrundlag. De prækliniske resultater giver en af de vigtige første indikationer af, om et stof har potentiale,” siger Caroline Elisabeth Rasmussen.

Langt til et færdigt lægemiddel 
Ascendis Pharma med hovedkvarter i Hellerup er bygget op omkring teknologiplatformen, TransCon, en fleksibel teknologiplatform, der udnytter avanceret viden om kemi med henblik på at overvinde udfordringer i forbindelse med udvikling af nye behandlinger.

TransCon er en forkortelse for ’transient conjugation’ og henviser til teknologiens evne til at skabe en midlertidig (transient) binding mellem en inert carrier og et parent drug med kendt biologi. Det interessante er, at det potentielt kan give en mere effektiv behandling, bedre tolerabilitet og anvendelighed.

Virksomheden har i øjeblikket en pipeline med fem produktkandidater mod sjældne endokrinologiske sygdomme samt cancer under klinisk udvikling og er desuden i gang med udvikling på andre områder.

Der er selvsagt langt fra de første prækliniske studier, Caroline Elisabeth Rasmussen og hendes kollegaer har ansvaret for, til, at det receptpligtige lægemiddel måske ender ude hos det sundhedsfaglige personale.

Men selvom målstregen er adskillige år ude i horisonten, har Caroline Elisabeth Rasmussen ikke svært ved at se slutbrugeren af produktet for sig.

”Missionen for Ascendis er at udvikle nye ’best-in-class’ behandlinger, der opfylder udækkede medicinske behov, og der er jo masser af sygdomsområder, hvor der er behov for nogle bedre lægemidler og ikke i dag er en optimal behandlingsmetode."

"For mig er det motiverende at kende de udfordringer, som patienterne har, og så forhåbentligt at kunne være med til at hjælpe dem. Hvis vi kender patienterne, kan jeg også bedre hjælpe med at finde præcist den lægemiddelkandidat, som på et tidspunkt kan hjælpe dem.”

3R er central
Ascendis Pharma har valgt ikke at have laboratoriefaciliteter til at gennemføre de prækliniske studier, men samarbejder i stedet med specialiserede kontraktlaboratorier.

”Selv for de helt store firmaer er det ofte vanskeligt at være eksperter på alt og på alle organsystemer, så derfor er det en fordel at samarbejde med de firmaer, som har den helt rigtige erfaring og rutine til at køre studier inden for specifikke områder."

"Min opgave er derfor at undersøge, hvor de prækliniske opgaver bliver løst bedst muligt og at besøge de firmaer, vi samarbejder med, og føre tilsyn med deres arbejde med vores studier,” forklarer hun og fortsætter:

”I vores prækliniske arbejde benytter vi meget en ’weight of evidence approach’, hvor vi samler al den viden, der er på området. På den baggrund vurderer vi, hvor vi kan anvende computer-modeller, celleprøver og tilgængelige data fra tilsvarende lægemidler eller anden videnskabelig information, som kan erstatte brugen af de dyreforsøg, som forlanges af myndighederne.”

På den måde er 3R (Replacement, Reduction og Refinement) meget til stede i hendes og alle andres arbejde i Ascendis. 

”Vi arbejder løbende for at sikre en høj standard for eventuelle forsøgsdyrs velfærd, og vi erstatter studier i dyr med alternative metoder, hvor det er muligt. Det betyder, at vi designer vores studier, så vi kan reducere anvendelsen af dyr så meget som muligt. Det er selvfølgelig også her, at min uddannelsesmæssige baggrund virkelig kommer i spil. Dyrenes velfærd er helt central for en dyrlæge,” fortæller hun.

Forskningen trak
Caroline Elisabeth Rasmussen har erfaring som praktiserende dyrlæge og har taget en ph.d. i kardiovaskulær fysiologi. Det stod klart for hende, at forskningen trak mest – og helst i en privat virksomhed. Efter nogle år hos Novo Nordisk skiftede hun til Ascendis Pharma.

”Det er jo helt oplagt med en veterinær baggrund af beskæftige sig med præklinisk farmaceutisk forskning, fordi der er så meget omkring for eksempel fysiologi og cellebiologi, der er direkte anvendeligt – det er da også noget, jeg bruger hver dag."

"Og så bruger jeg min forskningsopdragelse til at sætte mig ind i nye områder og undersøge det på en fyldestgørende måde. At jeg så valgte Ascendis Pharma skyldes meget, at det er spændende at være i en mindre vækstvirksomhed, hvor man har et bredere ansvarsområde.”

Læs også de andre artikler i 'Fra molekyle til medicin':
Uden patentrettigheder risikerer lægemiddeludviklingen at stå i stampe
”Patenter sikrer et kontinuerligt flow af ny og bedre medicin”
Et fingerpeg om effektivitet, giftighed og korrekt anvendelse
Danmarks 3R-Center: Reelle forbedringer i velfærden for forsøgsdyr

Læs det samlede Pharma her

Læs også artiklerne fra Kapitel 1:
Forskning og udvikling
”Det hele starter med et unmet medical need"
”Det er nysgerrigheden, der driver det”